Base estrutural para amplo desenvolvimento no HIV

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 2782 (2023) Citar este artigo

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A maturação da afinidade do anticorpo permite respostas imunes adaptativas a uma ampla gama de patógenos. Em alguns indivíduos, anticorpos amplamente neutralizantes se desenvolvem para reconhecer patógenos de rápida mutação com extensa diversidade de sequências. O design de vacinas para patógenos como HIV-1 e influenza tem, portanto, focado em recapitular o processo de maturação de afinidade natural. Aqui, determinamos estruturas de anticorpos em complexo com o envelope do HIV-1 para todos os membros observados e estados ancestrais da linhagem de células B clonais do anticorpo V3-glicano amplamente neutralizante direcionado ao anticorpo DH270. Essas estruturas rastreiam o desenvolvimento da amplitude de neutralização do ancestral comum não mutado e definem a maturação da afinidade em alta resolução espacial. Ao elucidar contatos mediados por mutações-chave em diferentes estágios de desenvolvimento de anticorpos, identificamos locais na interface epítopo-paratótopo que são o foco da otimização de afinidade. Assim, nossos resultados identificam gargalos no caminho para a maturação natural da afinidade e revelam soluções para eles que irão informar o design do imunógeno com o objetivo de provocar uma resposta imune amplamente neutralizante pela vacinação.

A maturação da afinidade do anticorpo a partir de genes de imunoglobulina (Ig) de cadeia pesada e leve codificados pela linhagem germinativa envolve rodadas iterativas de hipermutação somática e seleção seguidas por expansão e diferenciação de células B, levando finalmente à neutralização do patógeno1. O advento do sequenciamento de próxima geração de alto rendimento e métodos para rastrear o desenvolvimento de anticorpos permitiu um monitoramento próximo do processo de maturação de afinidade2,3. Estudos extensivos baseados na estrutura de anticorpos sozinhos ou de anticorpos em contato com antígeno cognato revelaram que os ganhos de afinidade envolvem a aquisição de mutações que melhoram os contatos anticorpo-antígeno, complementaridade de forma, rigidez de parátopo e conformação de anticorpo2,4,5,6,7, 8. A maturação também envolve diversificação independente de afinidade, que, juntas, levam a uma ampla gama de soluções potenciais para o problema de otimização de afinidade4,9. Os anticorpos com amplitude de neutralização podem se ligar efetivamente ao antígeno alvo, apesar da variabilidade da sequência, e são um dos principais alvos do projeto de vacina para patógenos como HIV-1, influenza e SARS-CoV-2 e outros coronavírus humanos10,11,12.

Embora as infecções por influenza e SARS geralmente sejam eliminadas em um tempo relativamente curto após a infecção, o HIV-1 é uma infecção crônica de integração do genoma e a maturação do anticorpo, resultando em anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs), ocorre apenas ao longo de vários anos. Definir as vias de maturação do anticorpo para informar estrategicamente o design do imunógeno e permitir a aceleração desse processo por meio da vacinação é um objetivo principal dos esforços atuais da vacina contra o HIV-113. Anticorpos amplamente neutralizantes foram isolados de pessoas vivendo com HIV (PLWH) e fornecem a base para muitas estratégias de vacinas com o objetivo de induzir bnAbs14. O desenvolvimento de bnAbs direcionados ao HIV-1 geralmente requer um conjunto definido de mutações especificamente posicionadas em pares de Ig de cadeia pesada/leve para ocorrer no clone de anticorpo, apresentando um desafio formidável no design de imunógeno destinado a recapitular o desenvolvimento de bnAb. Isso é exacerbado pelos recursos bnAb do HIV-1 que são incomuns, incluindo extensas mutações somáticas, terceiras regiões determinantes de complementaridade de cadeia pesada longa (HCDR3s), inserções e deleções de Ig, uso restrito de genes da linhagem germinativa e enriquecimento para mutações de baixa probabilidade15,16,17. Uma compreensão detalhada das etapas de maturação de afinidade que levam ao desenvolvimento de bnAb, incluindo a discriminação entre mutações adquiridas que levam à resposta de bnAb desejada versus aquelas que culminam em respostas fora do alvo menos produtivas, é, portanto, essencial para identificar os determinantes da célula B bnAb maturada por afinidade seleção do receptor (BCR).